سیستیک فیبروزیس بیماری اتوزومی مغلوب
بیماری سیستیک فیبروزیس
سیستیک فیبروزیس بالقوه شایع ترین اختلال مغلوب اتوزومی جنینی است که در سفیدپوستان یافت می شود . میزان وقوع آن یک مورد از 2500 تولد زنده است . بیماری اغلب افراد جوان و کودکان را مبتلا می کند ، طوری که این افراد از جمع شدن موکوس که مجاری هوایی آنها را مسدود می کند در رنج هستند . عفونت هایی با سودوموناس و استافیلوکوک ها می تواند اغلب به نارسایی تنفسی منجر شود .
جمع شدن موکوس همچنین در مجاری پانکراس باعث انسداد می شود و در نتیجه باعث ایجاد مشکلاتی ذر روده ها و کبد می شود . مردان مبتلا به این بیماری نا بارور هستند . بیماری با سیستیک فیبروزیس در عرقشان نمک زیادی از دست می دهند و به وسیله آزمایش عرق تشخیص داده می شود .
بیمارانی که به درمان جواب می دهند به طور متوسط تا سن 29 سالگی زنده بنانند گرچه در حال حاضر با درمان های پیشرفته بیماران تا سن 40 سالگی عمر می کنند . تعداد زیادی مطالعات بیوشیمایی که روی سیستیک فیبروزیس انجام شده بود اشاره به این داشت که بیماری همراه با نقص در خروج یون کلرید از غشا یا سلول های اپی تلیال است اما پایه ی مولکولی دقیق برای بیماری تا سال 1989 ناشناخته بود
تلاش برای تعیین محل ژن سیستیک فیبروزیس به دلیل کاهش دانش مربوط به حذف کروموزومی با جابجایی های همراه با بیماری متوقف شد . با این حال آنجایی که تعداد زیادی از خانواده ها برای بررسی های پیوستگی و تهیه اطلاعات موجود بودند این امکان ایجاد کرد که محل ژن روی بازوی بلند کرومزوم 7 ( 7q ) تعیین شود .
به علاوه آزمایشات نوترکیبی و مطالعه ی پیوستگی های نامتعادل در تشخیص و جداسازی ژن ، سودمند بود پیوستگی نامتعادل از جهشی که در سال ها پیش در ژن یک فرد اتفاق افتاده است ایجاد شده است .
ژن این شخص یک مجموعه از پلی مورفیسم ویژه با خود دارد این پلی مورفیسم داخل 30 هزار جفت باز که دچار جهش نمی شوند و هیچ نوترکیبی در آنها مشاهده نمی شود همراه جهش بیماری است و ربای همیشه با آن همراه باقی می ماند .
افراد مبتلا به سیستیک فیبروزیس آلل های بخصوصی در نزدیکی لوکوس های پلی مورفیک دارند که میزان بالایی از آن در جمعیت شده است . این اطلاعات برای تعیین محل ژن سیستیک فیبروزیس نزدیک به مارکرهای ویژه ای از DNA روی کروموزوم هفت بسیار مفید واقع شد که محل آن در منطقه ی 7q31.2 می باشد .
تارخچه پیدایش سیستیک فیبروزیس بیماری اتوزومی مغلوب
در سال 1989 ترادفی از DNA به طول 250 کیلوباز از این ناحیه ی کرومزوم شماره هفت جدا شد و مشخص شد که این ترادف بسیار نزدیک و پیوسته به ژن سیستیک فیبروزیس است . این قطعه ی DNA از نظر ترادف های اگزونی مورد آزمایش قرار گرفت و بالاخره یک ژن کاندید به عنوان ژن سیستیک فیبروزیس پیدا شد . ژن سیستیک فیبروزیس از 27 اگزون با گستردگی 230 کیلوباز در DNA تشکیل شده است که 6/5 کیلوباز mRNA را شامل اطلاعات برای یک پروتئین ساخته شده از 1480 آمینواسید است تئلید می کند . این پروتئین به عنوان تنظیم کننده ی هدایت غشایی سیستیک فیبروزیس یا CFTR شناخته می شود .
مقایسه ترادف بازی Cdna که از افراد سالم گرفته شده و بیماران سیستیک فیبروزی آشکار کرد که 3 جفت باز ویژه در اگزون شماره 10 حذف شده اند که به از دست دادن یک فنیل آلانین در موقعیت 508 در آن پروتئین منتهی می شود .
این جهش ویژه با 70% از آلل های جهش یافته در سیستیک فیبروزیس همراه می باشد . میزان بالای جهش های f508 مثالی از پدید ه ی بنیانگذار است . که این جهش شایع از یک جد مشترک مشتق شده است و در طی دهه ها و شاید برای همیشه باقی مانده است . هنگامی که ژن کلون شد ، مطالعات بیشتر نشان داد که بیش از 350 جهش دیگر داخل ژن وجود دارد که 30% آلل های جهش یافته سیستیک فیبروزیس را تشکیل می دهند .
CFTR یک پروتئین گلیکوزیله با وزن مولکولی به وزن 170000 دالتون است . تجزیه و تحلیل ترادف های آمینواسید نشان می دهد که CFTR با یک خانواده از پروتئین های حامل که عبور و مرور دهنده ی ATPها با فعالیت Atpaseیی هستند همولوژی دارد . مشابه این پروتئین ها ، CFTR دو دمین هیدروفوبیک عبور کنندهاز غشا دارد و دو محل متصل شونده به نوکلئوتید دارد . به علاوه این پروتئین یک دمین تنظیم کننده شامل اسیدآمینه های سرین دارد که هدف فسفریلاسیون پروتئین کیناز A هستند . پروتئین نوع وحشی به عنوان یک کانال کلر تنظیم شونده باcAMP با دمین عبورکننده از غشا ، در غشا سلول اپی تلیال به عنوان سوراخ کانال عمل می کند .
جهش های ژن سیستیک فیبروزیس می تواند موارد زیر را باعث شوند
- از دست رفتن یک پروتئین کامل
- نقص در پردازش پروتئین که به وسیله ی جهش F508 اتفاق می افتد .
- نقص در تنظیم کامال
- نقص هدایت داخل کانال
تشخیص سیستیک فیبروزیس در ابتدا بر اساس نشانه های بالینی و تست عرق است . روش های تشخیص مولکولی برای تعیین جهش F508 در دسترس هستند . یکی از این روش ها شامل تکثیر با PCR و در ادامه هیبریداسیون الیگونوکلئوتیدی اختصاصی برای الل می باشد .
این تست ها مهمترین قسمت در مشاوره ی ژنتیک هستند .غربالگریجمعیت برای سیستیک فیروزیس اخیرا مورد توجه است .بعضی از 10-30 جهش دیگر در ژن سیستیک فیبروزیس به وسیله PCR و ASOH می تواند تست شود ، که این امکان را ایجاد می کند که حدود 90% از جهش های همراه سیستیک فیبروزیس تعیین شوند .
در خانواده هایی با احتمال خطر 25% جنین ها بایستی به وسیله ی بیوپسی پرزهای کورینی که به وسیله ی آزمایشات جهش نمونه های DNA دنبال می شوند تست شوند .
نوزادان تازه به دنیا آمده می توانند به وسیله ی نمونه گیری از گونه برای آزمایشهای مولکولی تست شوند .
درمان سیستیک فیبروزیس بیماری اتوزومی مغلوب
درمان فعلی فعلی بیماران مبتلا به سیستیک فیبروزیس شامل ضربه زدن به قفسه ی سینه ، درمان آنتی بیوتیک برای جلوگیری از عفونت و گاهی جایگزینی آنزیمهای پانکراس می باشد . بعلاوه شیوه های متفاوتی در حال بررسی می باشند که اجازه می دهند ژن درمانی سوماتیک برای تصحیح نقص سیستیک فیبروزیس انجام شود .
